Nature | 靶向IDH1突变型神经胶质瘤疫苗临床试验结果
责编 | Qi
突变异柠檬酸脱氢酶1 （Isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）中的突变会造成一种分子特异性的弥漫性神经胶质瘤【1-3】。IDH1中造成神经胶质瘤最普遍存在突变会导致IDH1精氨酸的突变（R132H），其中包含一个出现在II类主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）中的共享新表位【4】。先前的研究开发除了一个IDH1（R132H）特异性表位的疫苗被称为IDH1-vac，该疫苗可以在MHC人源化小鼠中诱导特异性、治疗性的辅助T细胞反应，达到有效抑制IDH1（R132H）阳性胶质瘤的效果【4】。
近日，来自德国癌症研究中心的Michael Platten研究组在Nature杂志上发表题为 A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma 的文章，首次将在神经胶质瘤病人体内进行的多中心、单臂、开放标签、I期临床试验结果进行了全面的报道，为未来在癌症免疫治疗中靶向主要组织相容性复合物限制性克隆共享和个体化新表位的疫苗试验提供了基础。
为了对该疫苗的效果进行检测，作者们首先对德国癌症协会（German Cancer Consortium，DKTK）或者是德国癌症协会神经肿瘤学工作组中的病人进行筛选，从其中44位病人中筛选到了33位病人适合进入临床试验。其中有一位病人由于未知原因的发热而未进行疫苗注射，因此，该临床试验的总样本数是32。这些病人按照注册之前所经历的治疗方案分为三种类别：仅接受过放疗的；接受过三轮替莫唑胺药物（TMZ）化疗的；接受过放疗以及替莫唑胺化疗联用的。其中71.9%的病人接受过放疗与化疗联用的治疗方案。按照世界卫生组织对于星形细胞瘤的分类，32位病人中有21位属于3级星形细胞瘤，11位属于4级星形细胞瘤。在对病人进行详细分类后，作者们对每个病人进行了8次疫苗接种。8次疫苗共包括300 ± 30μg的多肽，同时确保是无菌且无内毒素的。其中1例患者发生了与治疗相关的严重不良事件，1例患者因治疗相关的不良事件而暂时停用研究药物。
图1. 32名病人疫苗注射后的疾病进展以及干预措施
关于IDH1-vac疫苗的疗效，作者们进行了统计。其中整体回应率为85%左右。病人注射疫苗后3年无进展和无死亡率分别为0.63和0.84。在实验过程中，32名病人里有12位病人出现了肿瘤的假性进展（Pseudoprogression），即治疗后出现原有病灶增大或者出现新的增强病灶的现象。通过脑部成像诊断发现该现象出现主要与脑肿瘤内的炎症反应相关。但肿瘤的假性进展主要会在疫苗注射后出现在那些具有瞬时的或者持续的T细胞免疫反应的病人中，但是在无响应的病患中并未出现。通过深度的T细胞受体测序，作者们发现在出现假性进展的病人体内会出现特异性的T细胞受体，为疫苗诱导的系统和局部免疫应答以及疫苗诱导假性进展的潜在生物学机制提供了重要的见解，这与一些患者有利的临床过程有关。
总的来说，该工作证明了IDH1-vac疫苗3级和4级IDH1（R132H）阳性星形细胞瘤患者中的安全性和免疫原性，并且没有进一步的阳性预后因素，达到了临床试验的预期终点。IDH1-vac疫苗的实验策略将为其他类似于神经胶质肿瘤这种特别容易发生亚克隆突变的疾病的治疗手段的开发提供新的见解。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03363-z
参考文献
1. Parsons, D. W. et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science (New York, N.Y.) 321, 1807-1812, doi:10.1126/science.1164382 (2008).
2. Yan, H. et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. The New England journal of medicine 360, 765-773, doi:10.1056/NEJMoa0808710 (2009).
3. Waitkus, M. S., Diplas, B. H. & Yan, H. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer. Cancer cell 34, 186-195, doi:10.1016/j.ccell.2018.04.011 (2018).
4. Schumacher, T. et al. A vaccine targeting mutant IDH1 induces antitumour immunity. Nature 512, 324-327, doi:10.1038/nature13387 (2014).
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